Антагонизм это комбинированное действие токсикантов при котором имеет место
Многие лекарства имеют одинаковый механизм действия и, следовательно, могут быть объединены в группы и подгруппы. Количество различных фармакологических групп (подгрупп) ограничивается десятками. Лекарственные препараты и фармгруппы изучаются будущим врачом в институте, но для глубокого понимания фармакологии требуется немало специальных знаний и опыт работы в клинике. Однако и неспециалисту полезно попытаться понять хотя бы общие принципы действия лекарств. Тогда пациент сможет вести более аргументированный диалог с врачом, что повысит эффективность их общения. Давайте попробуем разобраться, что же происходит внутри нас, когда мы принимаем лекарство?
Под действием лекарств в организме не происходит новых биохимических реакций или физиологических процессов. Большинство лекарств только стимулируют, имитируют, угнетают или полностью блокируют действие внутренних посредников, передающих сигналы между различными органами и системами через биологические субстраты.
Под действием лекарств в организме не происходит новых биохимических реакций. Лекарства лишь корректируют (стимулируют или угнетают) физиологические и патологические процессы.Каждое звено механизма обратной связи участвует в регулировании функций клетки и целого организма, а, следовательно, может служить “мишенью” – биологическим субстратом – для лекарственных средств. Из двух участников реакции “лекарство + биологический субстрат” первый обычно хорошо известен, специалисты знают его структуру и свойства. О втором зачастую информация более скудная: хотя последние 10-20 лет интенсивно изучается структура и функции различных биологических субстратов, однако до полной ясности пока еще далеко.
Многие ферменты являются “мишенями” для лекарств. Лекарства могут угнетать или – реже – повышать активность этих ферментов, а также являться для них “ложными” субстратами. Например, угнетающими активность (ингибирующими) ферментов средствами являются ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (глава 3.9), некоторые противоопухолевые препараты (метотрексат), а ложным субстратом – метилдофа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (каптоприл и эналаприл) широко применяются в качестве понижающих артериальное давление (гипотензивных) средств (глава 3.5). Изменяя активность ферментов, лекарства изменяют внутриклеточные процессы и тем самым обеспечивают лечебный эффект.
В основе фармакологического действия лекарств лежит их физико-химическое или химическое взаимодействие с такими “мишенями”. Возможность взаимодействия лекарства с биологическим субстратом зависит в первую очередь от химического строения каждого из них. Последовательность расположения атомов, пространственная конфигурация молекулы, величина и расположение зарядов, подвижность фрагментов молекулы относительно друг друга влияют на прочность связи и, тем самым, на силу и продолжительность фармакологического действия. Молекула лекарственного вещества в большинстве случаев имеет очень маленький размер по сравнению с биологическими субстратами, поэтому она может соединяться только с небольшим фрагментом макромолекулы рецептора. При любой реакции между лекарством и биологическим субстратом образуется химическая связь (смотри главу 1.4).
Из школьного курса химии известно, что связь между двумя различными веществами может быть обратимой или необратимой, временной или прочной. Она образуется благодаря электростатическим и ван-дер-ваальсовым силам, водородным и гидрофобным взаимодействиям. Прочные ковалентные связи между лекарством и биологическим субстратом встречаются редко. Например, некоторые противоопухолевые средства за счет ковалентного взаимодействия “сшивают” соседние спирали ДНК, являющейся в данном случае субстратом, и необратимо повреждают ее, вызывая гибель опухолевой клетки.
Итак, есть сигнальные молекулы (медиаторы, гормоны, эндогенные биологически активные вещества), и есть биологические субстраты, с которыми эти молекулы взаимодействуют. Лекарства, введенные в организм, могут воспроизводить или блокировать эффекты естественных сигнальных молекул, изменяя тем самым функции клеток, тканей, органов и систем органов. Этим определяется фармакологическое действие лекарств (таблица 2.5.1).
Таблица 2.5.1. Основные принципы действия лекарственных средств (ЛС)
| Вид взаимодействия | Механизм взаимодействия ЛС и рецептора | Цель создания и примеры таких препаратов |
|---|---|---|
| Воспроизведение действия (миметический эффект, агонизм) | ЛС по физико-химической структуре очень похоже на сигнальную молекулу (гормон, медиатор). Рецептор, взаимодействуя с ЛС, активирует или тормозит соответствующую функцию клетки. Таким образом, ЛС имитирует действие естественного гормона или медиатора | Препараты оказывают более выраженное, стабильное и длительное по сравнению с медиатором действие. Так действуют адрено- и холиномиметики (смотри адренергические и холинергические средства) и некоторые другие препараты |
| Конкурентное действие (блокирующий, литический эффект, антагонизм) | ЛС по структуре частично похоже на сигнальную молекулу, что позволяет взаимодействовать с рецептором, образуя над ним экран. Возникает конкурентная борьба за рецептор, в которой ЛС имеет “численное преимущество”! Поэтому естественный медиатор или гормон остается “не у дел”, и реакция не “запускается” | Препараты позволяют корректировать (блокировать) физиологические реакции клетки. Примером таких препаратов являются адрено-, холино- и гистаминоблокаторы (смотри соответствующие главы) |
| Неконкурентное взаимодействие | Молекула ЛС связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на другом участке. При этом изменяется пространственная структура рецептора, что облегчает или затрудняет его контакт с естественным медиатором | Бензодиазепины (оказывают анксиолитическое, седативное и противосудорожное действие), взаимодействуя с бензодиазепиновыми рецепторами, увеличивают прочность связи ГАМК (нейромедиатор с тормозящим действием на центральную нервную систему) с ГАМК-рецепторами |
Воспроизведение действия (миметический эффект) наблюдается в тех случаях, когда молекула лекарственного вещества и естественная сигнальная молекула очень похожи: имеют высокое соответствие физико-химических свойств и структуры, обеспечивающих одинаковые внутриклеточные изменения. Результатом взаимодействия лекарства с рецептором в этом случае является активация или торможение определенной функции клеток в полном соответствии с действием эндогенной (внутренней) сигнальной молекулы. Подобным образом действуют очень многие аналоги гормонов и медиаторов (глава 3.1, глава 3.2, глава 3.3). Цель создания подобных лекарств – получение препаратов с более выраженным, стабильным и длительным по сравнению с медиатором (адреналин, ацетилхолин, серотонин и другие) действием, а также восполнение дефицита медиатора или гормона и, соответственно, их функций.
Конкурентное действие (блокирующий, литический эффект) встречается часто и присуще лекарствам, которые лишь частично похожи на сигнальную молекулу (например, медиатор). В этом случае лекарство способно связываться с одним из участков рецептора, но оно не вызывает комплекса реакций, сопутствующих действию естественного медиатора. Такое лекарство как бы создает над рецептором защитный экран, препятствуя его взаимодействию с естественным медиатором, гормоном и так далее. Конкурентная борьба за рецептор, называемая антагонизмом (отсюда и название лекарств – антагонисты), позволяет корректировать физиологические и патологические реакции. Подобным образом действуют адрено-, холино- и гистаминолитики (глава 3.2, глава 3.7, глава 3.10).
Следующий тип взаимодействия лекарства с рецептором называют неконкурентным, и в этом случае молекула лекарства связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на рядом расположенном участке, то есть действует опосредованно. При этом происходит изменение пространственной структуры рецептора, вызывающее раскрытие или закрытие его для естественного медиатора. В этих случаях рецептор для лекарства и рецептор для медиатора не совпадают, но находятся в одном рецепторном комплексе, и лекарство не вступает в прямое взаимодействие с рецептором. Ярким примером лекарств, действующих по этому типу, являются бензодиазепины – большая группа структурно родственных соединений, обладающих анксиолитическими, снотворными и противосудорожными свойствами (глава 3.1). Соединяясь со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые взаимосвязаны с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), лекарственное средство изменяет пространственную конфигурацию ГАМК-рецепторов и увеличивает прочность их связи с субстратом – гамма-аминомасляной кислотой. В результате усиливается тормозящее влияние этого медиатора на центральную нервную систему, чем обеспечивается лечебный эффект препаратов.
Некоторые лекарства способны повышать или понижать синтез естественных регуляторов (медиаторов, гормонов и так далее), влиять на процессы их накопления в клетках или ферментного разрушения. Подробнее такие эффекты будут рассмотрены, в частности, в главе 3.1, посвященной средствам, влияющим на функции центральной нервной системы.
Механизм действия лекарств на молекулярном и клеточном уровнях имеет очень большое значение, но не менее важно знать, на какие физиологические процессы влияет препарат, то есть каковы его эффекты на системном уровне. Возьмем, к примеру, лекарственные средства, снижающие артериальное давление. Один и тот же результат – снижение давления – может быть достигнут разными способами:
1) угнетением сосудодвигательного центра (магния сульфат);
2) угнетением передачи возбуждения в вегетативной нервной системе (ганглиоблокаторы);
3) ослаблением работы сердца, уменьшением его ударного и минутного объемов (бета-адреноблокаторы);
6) снижением активности системы ренин-ангиотензин (ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов) и другие.
Таким образом, одни и те же фармакологические эффекты (увеличение частоты сокращений сердца, расширение бронхов, устранение боли и так далее) можно получить с помощью нескольких препаратов, имеющих различные механизмы действия.
Одни и те же фармакологические эффекты можно получить с помощью нескольких препаратов, имеющих различные механизмы действия.Еще один пример – кашель. Если кашель обусловлен воспалением дыхательных путей, назначают противокашлевые средства периферического действия, причем, часто комбинируют их с отхаркивающими препаратами. Кашель у больных туберкулезом или при новообразованиях бронхов устраняют центрально действующие наркотические анальгетики (кодеин). А в детской практике в тяжелых случаях коклюша кашель лечат введением нейролептика хлорпромазина (препарат Аминазин).
Выбор лекарства, необходимого конкретному больному, осуществляет врач, руководствуясь знанием механизма действия лекарственных препаратов и обусловленных им терапевтических и побочных эффектов. Мы надеемся, что теперь вам стало понятнее, как сложен этот выбор, и какими знаниями и опытом надо обладать, чтобы правильно его сделать.
Но поскольку все органы и системы взаимосвязаны, то какие-либо изменения функции одного органа или системы вызывают сдвиги в работе других органов и систем. Кроме того, субстраты для взаимодействия могут находиться в разных органах, что также обеспечивает их взаимосвязь. Она проявляется как на физиологическом, так и на биохимическом уровнях, определяя неоднозначность и многогранность действия лекарств, наличие не только лечебного, но и побочного действия у большинства препаратов.
Механизм фармакологического действия препарата обусловливает не только лечебный, но и, зачастую, побочный эффект лекарственного средства.Так, расширение сосудов и понижение артериального давления при приеме нитроглицерина сопровождаются рефлекторным повышением частоты сердечных сокращений, а также обусловленной расширением сосудов головного мозга, так называемой нитратной головной болью. Атропин, обладающий выраженными спазмолитическими свойствами, за счет своего механизма действия может нарушить отток внутриглазной жидкости, вызвав приступ глаукомы, и так далее.
На взаимодействие лекарств с биологическим субстратами, а, соответственно, и на эффекты препарата, большое влияние оказывают прием пищи, алкоголя, возраст пациента, одновременный прием других препаратов и еще ряд факторов, роль которых рассматривается в следующих главах.
Лекция - Комбинированное действие токсических веществ
веществ, взятых в тех же концентрациях или дозах), носит более сложный характер.
Это может наблюдаться в случае, когда тип комбинированного эффекта различается
в разных интервалах концентраций. Например, если с ростом концентраций (доз)
антагонизм сменяется потенцированием, то при каком-то промежуточном их
значении эффект окажется аддитивным. Однако при этом вещества будут
существенно влиять на характер активности друг друга, и заменить их
изоэффективными количествами без изменения биологического эффекта не удастся.
Механизмы антагонистического и потенцирующего действия еще более
разнообразны. В общем случае они могут быть связ аны как с эф фектами,
наблюдающимися на уровне целостного организма, так и с эфф ектами,
обусловленными взаимодействием веществ со специфическими молекулярными
мишенями в клетке (рецепторами для данных ядов). Также комбинированные
эффекты этих двух типов могут быть обусловлены и чисто химическим
взаимодействием токсикантов.
Химическое в заимодействие веществ может как усиливать, так и
ослаблять токсический эффект. Например, весьма распространенным вариантом
химического взаимодействия веществ является образование хелатных комплексов
между металлами и органическими веществами, в частности гуминовыми кислотами
почвы. Чаще т акое взаимодействие ослабляет токсический эффект тяжелых
металлов, делая их менее доступными для связывания с биологическими
макромолекулами. Также нередко образование гидрофильных хелатных комплексов
ускоряет выведение металлов из организма через почки. Образование же
гидрофобных хелатных комплексов может способствовать проникновению металлов
внутрь клетки, резко увеличивая проницаемость мембран для их ионов (механизм
потенцирования). В ряде случаев комплекс м еталла с хелатообразователем
оказывается более активным катализатором, чем просто соли этого металла, что
приводит к увеличению его токсических свойств. Обычно этот эффект наблюдается
в случаях образования металлами с переменной валентностью ненасыщенного
комплекса с органическим веществом, когда добавляется недостаточное количество
хелатирующего агента. В ненасыщенном комплексе атом металла обладает
способностью к связыванию, что как раз необходимо для проявления
каталитической активности, а значит и токсических свойств. В случае такого
механизма действия добавление к комплексу избытка какого-либо инертного
металла подавляет его токсическое действие за счет вытеснения активного металла
из состава комплекса.
В некоторых случаях возможно и более сложное антагонистическое
химическое вз аимодействие веществ. Так, напри мер, высокотоксичный для
токсичность даж е в присутствии следовых количеств кобальта. Действие кобальта в
данном случае обусловлено тем, что он обрывает свободнорадикальные цепные
реакции, запускаемые комплексом железа с оксином.
Механизмы комбинированных взаимодействий, н е связанные с
химическим взаимодействием токсикантов не менее разнообразны. Наиболее
распространенной причиной потенцирующего действия является негативное
влияние одного вещества на кинетику выведения или обезвреживания другого. То
есть причиной синергизма может быть торможение одним веществом процессов
обезвреживания или выведения другого (например, за счет угнетения ферментной
системы, обеспечивающей детоксикацию) . Еще один вариант механизма
потенцирующего действия заключается в том, что одно из веществ может наоборот
активизировать ферментные системы, осуществляющие м етаболизм второго
вещества с образованием более токсичного продукта (так называемый «летальный
синтез»). Для некоторых веществ одним из механизмов потенцирования м ожет
являться образование дополнительных повреждений за счет взаимодействия
субповреждений, индуцируемых каждым из веществ в отдельности, но не
являющихся значимыми при раздельном воздействии каждого из них. В частности
это характерно для токсикантов, действие которых свя зано с повреждением
генетического материала клетки, то есть для канцерогенных и мутагенных веществ.
Например, действие канцерогена на стадии инициации может быть усилено
различными веществами, стим улирующими экспрессию генома клетки (образование
конечных продуктов, обусловленных тем или иным геном, т.е. РНК или белка).
Проявление активности репрессированных (подав ленных) ранее генов может
привести к переходу инициированной клетки на стадию промоции, и в дальнейшем
к возникновению опухоли.
Механизмы антагонизма также могут быть связаны с влиянием веществ на
кинетику поступления, превращения и выведения друг друга. Нередко одно из
веществ-антагонистов замедляет всасывание другого в желудочно-кишечном тракте
или легких. Т ак, например, соединения цинка и меди взаимно подавляют
всасывание друг друга слизистой оболочкой кишечника. Т акже возможно ускорение
одним веществом выведения другого различными путями: через почки, в составе
желчи через кишечник и иными путями. Например, описано усиление
самоочищения легких от аэрозольных частиц под влиянием умеренных
концентраций сернистого газа, вызывающего раздражение, а, следовательно,
увеличение отделения слизи. Может иметь м есто и стимуляция депонирования
одного из токсикантов в физиологически малоактивных тканях, например костной,
что также снижает токсическое действие, хотя и способствует задержке токсиканта
в организме на более длительный срок. Не менее важны эффекты, связанные со
стимуляцией естественного обезвреживания токсикантов. Например, соединения
цинка, поступающие в организм, стим улируют выработку защитных белков –
металлотионеинов, которые могут снижать токсическое действие многих более
опасных тяжелых металлов, например кадмия и др.
Иногда вещества могут вызывать противоположные эффекты на уровне
организма, не связанные с влиянием на кинетику выведения друг друга. Действуя
противоположным образом на одну и ту же систему организма, они ослабляют
суммарный эффект. Иногда подобные взаимодействия называют физическим
антагонизмом (см. ниж е). Например, соли хром а снижают число эритроцитов в
крови, а соли м арганца стимулируют их образование; в итоге при определенных
дозах солей обоих металлов число эритроцитов может оставаться в норме. Часто
такой тип антагонизма связан с противоположным влиянием веществ на
вегетативную нервную систему, что позволяет ей нормально осуществлять нервную
регуляцию деятельности того или иного органа. Также антагонизм некоторых
тяжелых металлов может быть связан с тем, что они одновременно являются для
организма еще и микроэлементами. В результате, одновременно с токсическим
действием, они могут сохранять и положительное влияние на организм.
Развитие токсических эффектов зачастую является следствием связывания
химического вещества с определенными клеточными структурами, называемыми
рецепторами, которое запускает череду неблагоприятных изменений в той или иной
1.4. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ
В клинической практике для всестороннего воздействия на патологический процесс лекарственные вещества, как правило, назначаются в различных сочетаниях. Одновременное применение нескольких лекарств может вызвать эффект, отличающийся по силе. длительности и даже по характеру действия от наблюдаемого при их раздельном использовании. Такое явление называется взаимодействием лекарств. Различают физико-химическое, химическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие.
Примером физико-химического взаимодействия может служить способность активированного угля (крахмала, белой глины и др.) адсорбировать на своей поверхности различные вещества и токсины, уменьшая их всасывание. Это свойство активированного угля используется при лечении отравлений обусловленных попаданием в организм токсического вещества через желудочно-кишечный тракт.
В результате химической реакции между лекарствами исчезают "реагенты" и появляются новые вещества, с другой, естественно, биологической активностью. Например, при взаимодействии тетрациклинов с препаратами кальция могут образовываться нерастворимые комплексы, которые плохо всасываются из кишечника, и резорбтивное действие как тетрациклинов, так и кальция не проявляется. Препараты, имеющие щелочную реакцию, нейтрализуются в кислой среде, теряя при этом терапевтическую активность. Так, раствор кофеин-бензоата натрия, имеющий щелочную реакцию, нельзя вводить с раствором новокаина гидрохлорида, имеющим кислую реакцию.
Фармакокинетическое взаимодействие лекарств возможно на путях введения и выведения, в процессе распределения и биотрансформации. Всасывание могут изменить препараты, влияющие на рН желудочно-кишечного тракта, его моторику и мембранные транспортные системы. Например, применение антацидов снижает всасывание, а соответственно и действие слабых кислот (кислоты ацетилсалициловой, сульфаниламидов). Дифенин, блокирующий транспортные системы кишечника, тормозит всасывание фолиевой кислоты. Если лекарства медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта, то применение препаратов, ускоряющих перистальтику, уменьшает, а замедляющих - увеличивает их резорбцию и концентрацию в крови.
После всасывания лекарства могут связываться с белками плазмы крови. Если одновременно вводят несколько препаратов, то они могут конкурировать друг с другом за места связывания с белком, в результате концентрация в крови свободной (активной) фракции одного из препаратов повышается, возрастает и его эффект. Например, при совместном применении кислоты ацетилсалициловой и антикоагулянтов непрямого действия концентрация свободной фракции последних увеличивается, и свертывание крови подавляется ниже допустимого предела.
При сочетанном применении лекарств может меняться их метаболизм. Например, фенобарбитал, рифампицин повышают активность микросомальных ферментов печени, что ускоряет метаболизм применяемых вместе с ними препаратов. Этиловый спирт при алкоголизме, напротив, снижает активность микросомальных ферментов печени, что может значительно усилить действие и токсичность препаратов.
Лекарственные средства могут взаимодействовать и на путях выведения. Это зачастую связано с изменением рН мочи. Так, при совместном использовании со средствами, снижающими рН мочи, сульфаниламиды выпадают в осадок, образуя камни в почках. Наоборот, повышая рН, можно уменьшить возможность повреждения почечных канальцев.
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных препаратов обусловлено их влиянием на определенные рецепторы, что ка правило изменяет эффект при комбинировании. Если в основе фармакодинамического взаимодействия лекарств лежит их влияние на один и тот же рецептор, то говорят о прямом взаимодействии, во всех остальных случаях - о косвенном.
При сочетанном применении лекарств может наблюдаться синергизм, то есть превышение при комбинировании лекарств эффекта, вызываемого каждым из них в отдельности. Это позволяет уменьшить дозы комбинируемых препаратов и их токсичность. Синергизм может проявляться в виде суммирования или потенцирования. При совместном применении лекарств, действующих на один и тот же рецептор, конечный эффект может быть равен сумме эффектов отдельно применяемых препаратов (суммационный или аддитивный синергизм). Например, при головной и зубной боли нередко используются лекарства, содержащие несколько болеутоляющих препаратов (анальгин, амидопирин, кислота ацетилсалициловая, парацетамол и т.д.).
При сочетании препаратов, действующих на разные рецепторы, может наблюдаться потенцирование - усиление действия одного препарата другим. Например, использование средств, успокаивающих центральную нервную систему (нейролептиков, транквилизаторов) позволяет значительно снизить дозу общих анестетиков при проведении наркоза.
При сочетанном использовании лекарств может наблюдаться антагонизм - действие одного из них (или всех) уменьшается или полностью устраняется. Такой вид взаимодействия широко используется для лечения отравлений лекарственными препаратами или для коррекции их побочного действия. Антагонизм может быть полным или частичным, односторонним или двусторонним.
При прямом антагонизме лекарственные препараты оказывают противоположное действие на одни и те же рецепторы, снимая действие друг друга. Например, при отравлении адреномиметиками применяют адреноблокаторы. При лечении отравлений препаратами, не имеющими прямых антагонистов или, если последние не дают достаточно сильного эффекта, можно использовать явление косвенного антагонизма. Например, острая сердечная недостаточность, развивающаяся при отравлении антихолинэстеразными средствами из-за стабилизации эндогенного ацетилхолина, снимается внутривенным введением норадреналина.
При сочетанном применении лекарств одни их эффекты могут усиливаться, другие - ослабляться. Такой вид взаимодействия называется синерго-антагонизмом. Например, на фоне М- холиноблокаторов снимается действие антихолинэстеразных средств на М-холинорецепторы, а действие на Н-холинорецепторы - усиливается.
Читайте также: